گیاه در طب سنتی اروپا از زمان رومیان به عنوان دیورتیک استفاده می شده و از دیگر مصارف آن در ناراحتی های کبدی و حمایت کبدی بوده است. اروپائیان این گیاه را به عنوان افزاینده صفرا، محافظت کننده کبدی، کاهنده کلسترول و ادرار آور
می شناختند(64).
1-1-2-7- عوارض جانبی گیاه کنگر فرنگی
درماتیت تماسی از عوارض مهم کنگرفرنگی به حساب می آید. سیناروپیکرین و سایر لاکتون های سزکیی ترپنی، آلرژن های قدرتمند کنگر فرنگی می باشند و عصاره خالص سازی شده و فراورده های خاص این گیاه که حاوی مقادیر بیشتری از لاکتونهای مزبور هستند، پر عارضه تر از عصاره تام آن
می باشند(7،11،43).
1-1-2-8- دلایل استفاده از گیاه به عنوان منابع آنتی اکسیدان
گیاهان در معرض میزان زیادی از اکسیژن قرار دارند و بنابراین سرشار از سیستم های آنتی اکسیدان هستند. همچنین گیاهان محدوده وسیعی از ضد اکسیدان ها را برای انسان ها فراهم می کنند. همچنین رژیم های غنی از گیاهان همراه با کاهش خطر بیماری های وابسته به سن مانند انواع سرطان ها، دیابت، آترواسکلروز و فراموشی می باشد و در صورتی که مردم کشورهای پیشرفته میوه و سبزی بخورند سلامتی بیشتری خواهند داشت (56).
1-1-2-9- اعمال مهم آنتی اکسیدان ها
1) باند شدن با کاتالیزورهای فلزی
2) تجزیه کردن پراکسیدها
3) کاهش غلظت اکسیژن موضعی
4) جلوگیری از آغاز واکنش های زنجیره ای
5) شکستن زنجیره واکنش با هدف جلوگیری از جداشدن هیدروژن توسط رادیکال های فعال(19،52).
1-1-2-10-رادیکال های آزاد
1-1-2-10-1- استرس اکسیداتیو
رادیکال های آزاد و سایر (Ros1) برای زندگی لازم هستند. چرا که در پیام رسانی سلولی شرکت می کنند و عمل فاگوسیتوزی آن ها جهت از بین بردن باکتری ها لازم است. به علاوه با توجه به عملکردهای لازم و کنترل شده، Ros در تمام موجودات هوازی نیز به عنوان پیامد تنفس میتوکندریایی که اکسیژن را در فرآیند تولید ATP از طریق همراه کردن انتقال الکترون و فسفریله کردن اکسیداتیو مصرف می‌کند، تولید می‌شود(17).
محصولات غیر ضروری ROS، یعنی اکسیداتیو می تواند به وسیله فاکتور های برون زاد نظیر داروها و سم‌های محیطی القا شود (11).
استرس اکسیداتیو به طور بلقوه برای سلول ها مضر بوده وROS در علت شناسی و پیشرفت بسیاری از فرآیند های بیماری مانند سرطان درگیر هستند. هرچند مکانیسم های اکسیداتیو که ROS را جمع آوری
می کنند، به وسیله سیستم های آنزیمی اکسیداتیو با وزن مولکولی کم، اندام را از آثار مخرب استرس اکسیداتیو محافظت می کند. در شرایط طبیعی این سیستم های دفاعی آنتی اکسیدانی قادر هستند کهROS را سمیّت زدایی کنند و ماکرومولکول های سلولی و اندامک ها را از تخریب محافظت کنند. اگرچه تحت شرایط اکسیداتیوی بیش از حد، آنتی اکسیدان های سلولی کاهش می یابند وROS می تواند ترکیبات سلولی را تخریب و با فعالیت های بحرانی سلولی تداخل ایجاد کند (2،17).
زمانی که تعادل حیاتی بین نسل رادیکال آزاد و دفاع آنتی اکسیدانی نامطلوب شود. میتواند منجر به آسیب اکسیداتیو شود، این آسیب اکسیداتیو می تواند توسط سیستم های دفاعی endogenous مانند: کاتالاز، سوپراکسیددسموتاز، سیستم گلوتاتیون پراکسیداز، امّا این سیستم ها کاملاً کار آمد نیستند (17،45).
اگرچه پاتوژنز فیبروزیس کبدی کاملاً مشخص نشده است اما بدون شک نمونه های واکنشگر اکسیژن نقش مهمی در تغیرات پاتولوژی کبد دارند (45).
1-2- استامینوفن
1-2-1- تاریخچه کشف استامینوفن
در قرون وسطی ترکیبات موجود در پوست درخت بید سفید (گروهی از مواد شیمیایی به نام سالیسینات، که بعدها به تکامل و ظهور آسپرین منجر شدند) و همچنین ترکیبات موجود در پوست درخت اوکالیپتوس بعنوان مواد کاهنده حرارت شناخته می‌شدند(49). پوست درخت اوکالیپتوس در ساخت گنه‌گنه برای درمان مالاریا به کار رفت که خود گنه‌گنه خاصیت کاهش سطح حرارت بدن را داراست. تلاش‌ها برای پالایش و جداسازی اسید سالیسیلیک و سالیسیلین تا اواخر قرن نوزدهم میلادی ادامه داشت تا اینکه فیلکس هوفمان(57) شیمیدان شرکت آلمانی بایر، این تلاش‌ها را به سرانجام رساند. چهل سال پیش از هوفمان، فریدریک گیرهارد دانشمند و شیمیدان فرانسوی این کار را کرده بود ولی به‌دلیل اینکه گمان می‌برد جداسازی این مواد از یکدیگر امکان‌پذیر نمی‌باشد از ادامه کار منصرف شد. هنگامی که در دهه هشتاد قرن نوزدهم درختان اوکالیپتوس کم‌یاب شدند جستجو برای یافتن جایگزین آغاز شد. در سال ???? پروفسور أدولف کوسمال در دانشگاه استراسبورگ در حال مطالعه بر روی تاثیرات ماده ضدانگل نفتالین بود، هنگامی که نفتالین موجود در آزمایشگاه تمام شد دو تن از همکاران جوانش به نام‌های أرنولد کان و پل هپ برای تهیه نفتالین به داروخانه رفتند لیکن داروساز به اشتباه اسیتانیلید را به جای نفتالین به آنها فروخت. آنان پس از مطالعه، از اثرات کاهنده حرارت اسیتانیلید شگفت‌زده شدند و به لطف اشتباه داروساز، خواص کاهنده حرارت استانیلید کشف گردید. اما خواص ضددرد اسیتانیلید، سال‌های زیادی پس از این ماجرا کشف شد. اسیتانیلید در واقع پدر پاراستامول و فیناسیتین است. دکتر هپ برادری داشت که در شرکت کوچکی که تولیدکننده اسیتانیلید بود، فعالیت می‌کرد. او به دکتر هپ پیشنهاد داد این یافته جدید را برای رقابت با سایر کاهنده‌های حرارت موجود، مانند اسید سالیسیلیک، روانه بازار کند. پس از آن اسیتانیلید با نام تجاری آنتیفیبرین وارد بازار شد. در پایان سال ???? پارانیتروفینول با قیمتی ارزان‌تر از اسیتانیلید وارد بازار شد(57). کارل دویسبورگ مسئول تحقیقات در شرکت بایرن که به نام شرکت فردریک بایر و شرکاء معروف بود، از کارکنان بخش پارانیتروفینول خواست تا کاربرد مفیدی برای این محصول بیابند(57). اسکار هینزبرگ به تبدیل این ماده به اسیتوفینیتیدین می‌اندیشید. ایده اولیه ساخت این ماده جدید تنها براساس اهدافی تجاری بود لیکن بخت با آنها یار بود و آزمایش‌ها نشان داد که این ماده از آنتیفیبرین قوی بوده و عوارض جانبی کمتری دارد، لذا دویسبورگ تصمیم به به فروش این ماده با نام تجاری فیناسیتین گرفت. پیش از آن و در سال ???? هارمون نورثروپ مورسه برای اولین بار پاراستامول را از طریق اکسایش و کاهش پارانیتروفینول با قلع در اسید استیک خلق کرد. با اینحال پاراستامول تا سال ???? در درمان‌های پزشکی به کار نرفت تا اینکه در همان سال پاراستامول در نمونه‌های ادراری افرادی که فیناسیتین استفاده کرده‌بودند مشاهده گشت. شیمیدانان آن را روی ترکیبی سفیدرنگ و بلورین متمرکز کردند(57). در سال ???? کشف شد که پاراستامول متابولیت اسیتانیلید است اما این اکتشاف نادیده گرفته شد. در سال ???? به موسسه تحقیقات مسکن‌ها و داروهای آرام‌بخش، بودجه‌ای به منظور مطالعه روی مشکلات مرتبط با مسکن‌ها، از سوی مقامات نیویورک اختصاص داده شد و برنارد برودی و جولیوس اکسلرود برای بررسی علل ظهور میتوهموگلوبین، که در واقع حالتی است که خون توانایی حمل اکسیژن را از دست داده و ممکن است به فوت بیمار منجر شود، تعیین شدند. در سال ???? برودی و اکسلرود متوهمگلوبینمیا را به مصرف اسیتانیلید ربط دادند و تاکید کردند تاثیرات مسکن استانیلید به دلیل متابولیت فعال آن یعنی پاراستامول است. آنان تاکید کردند حال که پاراستامول تاثیرات منفی اسیتانیلید را ندارد باید جایگزین آن شود(57).
1-2-2- کاربرد های استامینوفن
استامینوفن (Acetaminophen) یا پاراستامول (Paracetamol) جزئ از داروهای مسکن می باشد که در تسکین دردهای ملایم تا متوسط و به عنوان ضدتب استفاده می‌شود. در صورتی که پاراستامول، که به همراه ضدالتهاب‌های غیراستروئیدی(53) استفاده شود، می‌تواند در درمان دردهای شدید نیز موثر باشد. استامینوفن معمولاً در بیشتر نسخه‌های تجویز شده، برای درمان سرماخوردگی و آنفلوآنزا به‌کار می‌رود. مصرف بسیار بیش از حد آن می‎تواند به مسمویت کبدی منجر شود. مهم‌ترین علت نارسایی برق‌آسای کبد در غرب، مسمومیت‌های ناشی از پاراستامول است. این دارو عامل اصلی بسیاری از زیاده‌روی در مصرف‌ها(49)در ایالات متحده، انگلستان، نیوزلند و استرالیا است(53،63) مشروبات الکلی خطر مسمویت با پاراستامول را افزایش می‌دهند.
1-2-3- نام آیوپاک
N-(?-hydroxyphenyl)acetamide(74)
شکل(1-2) ساختار شیمیایی پاراستامول
1-2-4- اشکال دارویی استامینوفن
Pediatric Drops100 mg/ml
Oral Solution120 mg/5 mlPediatric Suppository125 mgOral Suspension120 mg / 5 mlSuppository325 mgTablet325 mg, 500 mgFilm coated TabletAcetaminophen 300 mg + Codeine Phosphate 20 mg
1-2-5- مکانیسم اثر استامینوفن
این دارو با مهار ساخته شدن پروستاگلاندین ها موجب کاهش تب و کاهش شدت درد میگردد(6).
1-2-6- فارماکوکینتیک استامینوفن
جذب استامینوفن از راه خوراکی سریع و کامل و از راه رکتال متغیر می باشد. بطور وسیعی (95%-90%) در کبد متابولیزه شده و دفع دارو و متابولیت های آن عمدتاً از راه ادرار صورت می گیرد. نیمه عمر دارو 4-1 ساعت و زمان لازم برای رسیدن به اوج اثر 3-1 ساعت می باشد(6).
1-2-7- عوارض جانبی استامینوفن
بثورات پوستی، درماتیت آلرژیک، اختلالات خونی و پانکراتیت حاد از عوارض جانبی پس از مصرف طولانی میباشد. صدمات کبدی متعاقب مصرف بیش ازحد آن ایجاد می گردد مصرف طولانی مدت با مقادیر زیاد دارو موجب عوارض کلیوی نیز می شود(6).
1-3- کبد
کبد بزرگترین غده بدن است. وزن آن در حدود 1500-1000 گرم و در زیر دیافراگم یا میان پرده و در یک چهارم فوقانی سمت راست حفره شکمی قرار دارد. ناف کبد محل عبور سیاهرگ باب، سرخرگ کبدی و مجرای صفراوی است. عمل اصلی کبد دخالت در تنظیم متابولیسم بدن، سم زدایی، ساخت